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广州医科大学北京大学 Cell 获新生儿胆道闭锁致

作者:赌钱网址 发布时间:2020-12-13 20:00 浏览次数:

  胆道闭锁(Biliary atresia)是引起婴幼儿阻塞性黄疸的常见疾病,预后差,病死率高,病因及发病机理至今未明。胆道闭锁在我国新生儿中的发病率约为 1:5000,大多数患儿于出生后 1-3 月被确诊,肝脏纤维化进展迅速。虽然肝外胆道梗阻通过葛西手术(肝门肠吻合术)能部分缓解症状,延缓病情进展,但仍有 50% 以上的患儿术后一年内需要进行肝脏移植手术,胆道闭锁因此成为儿童肝脏移植的首要疾病。

  广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心张玉霞教授、夏慧敏教授等课题组与北京大学白凡教授课题组合作研究,在胆道闭锁的发病机制研究方面取得进展。相关研究成果以 “肝脏免疫表型分析揭示胆道闭锁的致病机制以及潜在的治疗靶点(Liver immune profiling reveals pathogenesis and therapeutics for biliary atresia)” 为题,于 2020 年 11 月 27 日在《细胞》(Cell)杂志发表。

  为了寻找胆道闭锁的免疫干预新疗法,该研究团队利用单细胞测序技术分析了对照组和胆道闭锁患儿肝脏中免疫细胞的亚型、转录组特征,并利用体外实验以及动物模型进行了功能验证,发现胆道闭锁患儿肝脏中存在严重的免疫损伤和修复性免疫应答缺陷。

  围产期和新生儿期病毒感染可引起肝脏自身免疫性 B 细胞扩增,IgG 自身抗体含量增加,这些 B 细胞作为抗原呈递细胞进一步促进细胞毒 T 细胞扩增,自身反应性 T、B 细胞导致肝脏和胆管的损伤。另一方面,胆汁酸淤积造成肝脏巨噬细胞炎症修复能力低下,库普弗 (Kupffer) 细胞吞噬功能丧失,CX3CR1+CD8T 和 NK 细胞的纤维化清除功能障碍。在动物模型中,清除 B 细胞或者阻断 B 细胞与 T、NK、巨噬细胞的相互作用可以显著降低黄疸发生率。

  抗 CD20 的单抗(Rituximab,美罗华)可以短暂清除机体的 B 细胞,在 B 淋巴细胞白血病中已有成熟的应用。该研究团队在伦理批准和临床注册后,开展了 “老药新用” 药物 Rituximab 剂量和安全性临床试验,发现新生儿可以很好地耐受 Rituximab 治疗。此外,研究发现 Rituximab 短暂清除 B 细胞后,可以纠正胆道闭锁患儿肝脏中存在的免疫失调现象,抑制免疫损伤,促进免疫修复。

  在新生儿胆道闭锁缺少特异性治疗药物及高病死率的情况下,该研究为胆道闭锁术前或术后的药物治疗提供了新的免疫干预策略,其潜在的临床转化价值具有重要意义。


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